Người Tây Tạng cho rằng thượng nguồn sông Mê Kông chia ra hai nhánh: nhánh tây bắc (Dzanak chu) và nhánh bắc (Dzakar chu). Nhánh tây bắc được biết đến nhiều hơn, vị thế gần đèo Lungmug với chiều dài 87,75 km. Nhánh bắc chảy xuống từ rặng núi Guosongmucha. Nhánh này, từ độ cao 5224 m - kinh tuyến đông 94°41'44", vĩ tuyến bắc 33°42'41"[2], gồm hai nhánh phụ có chiều dài 91,12 km và 89,76 km[3].

Đầu nguồn của dòng sông đến nay đã được xác định rõ qua những cuộc thám hiểm gần đây. Năm 1994, một phái đoàn Trung Quốc và Nhật Bản đã đến nguồn phía Bắc cùng lúc với phái đoàn Pháp, do M. Peissel dẫn đầu, đến nguồn mạch phía tây với cùng một mục đích: chứng minh nguồn mạch chính của sông Mê Kông. Sau đó, những cuộc thám hiểm kế tiếp cho đến năm 1999 dưới sự hợp tác các nước Trung Hoa, Mỹ và Nhật Bản đã chính thức xác minh nguồn mạch sông Mekong thuộc nhánh bắc[4]. Các con số về độ dài của sông dao động trong khoảng 4.200 km[5] đến 4.850 km[1].

Ngày nay vùng khởi nguồn sông Mekong, cùng với sông Dương Tử và sông Salween (Nộ Giang) hợp thành khu bảo tồn Tam Giang Tịnh Lưu [6] tại tỉnh Vân Nam, Trùng Quốc.

Gần một nửa chiều dài con sông này chảy trên lãnh thổ Trung Quốc, ở đó đoạn đầu nguồn nó được gọi là Dza Chu trong tiếng Tây Tạng tức Trát Khúc (扎曲; bính âm: Zā Qū), và nói chung được gọi là Lan Thương Giang trong tiếng Hán (瀾滄江; bính âm: Láncāng Jiāng; Wade-Giles: Lan-ts'ang Chiang), có nghĩa là "con sông cuộn sóng". Trát Khúc hợp lưu với một nhánh khác tên là Ngang Khúc (橫曲; bính âm: Áng Qū) ở gần Xương Đô (昌都; bính âm: Chāngdū) tạo ra Lan Thương Giang. Phần lớn đoạn sông này có các hẻm núi sâu, ra khỏi lãnh thổ Trung Quốc, con sông chỉ còn ở độ cao oảng 500 m so với mực nước biển.

Sau đó, đoạn sông Mê Kông dài khoảng 200 km tạo thành biên giới giữa hai nước Myanma và Lào. Tại điểm cuối của biên giới, con sông này hợp lưu với sông Ruak tại Tam giác vàng. Điểm này cũng là điểm phân chia phần Thượng và phần Hạ của Mê Kông.

Sông Mê Kông sau đó tạo thành biên giới của Lào và Thái Lan, trước khi dòng chảy chạy vào đất Lào ở tỉnh Bokeo. Nó được người Lào và người Thái gọi với tên Mènam Khong (Mè là mẹ, nam là sông, tức "sông mẹ", tựa như "sông cái" theo thói quen gọi sông lớn của người Việt cổ), và là cội nguồn của tên quốc tế "Mekong" hiện nay khi bỏ đi từ "nam". Sử Việt Nam thì gọi là Sông Khung.

Khoảng sông Mê Kông ở Lào đặc trưng bởi các hẻm núi sâu, các dòng chảy xiết và những vũng nước nông khoảng nửa mét vào mùa khô. Sau khi tiếp nhận dòng Nam Ou từ Phongsaly chảy đến ở Pak Ou phía trên Luang Prabang dòng sông mở rộng ra, ở đó nó có thể rộng tới 4 km và sâu tới 100 mét, mặc dù dòng chảy của nó vẫn rất trái ngược nhau.

Con sông này sau đó lại tạo thành biên giới của Lào và Thái Lan trong đoạn chảy qua Viêng Chăn đến tỉnh Champasack. Từ phía đông thì có dòng Se Bangfai đổ vào sông Mekong ở ranh giới tỉnh Savannakhet với Khammouan, và dòng Se Banghiang đổ vào ở Muang Songkhone, Savannakhet. Từ phía Thái Lan thì có phụ lưu hữu ngạn là Mènam Mun dài 750 km, đổ vào tại Khong Chiam thuộc Ubon Ratchathani, Thái Lan.

Sau đó lại là một đoạn ngắn chảy trên đất Lào, với một phụ lưu bờ trái là dòng Xe Don đổ vào ở Pak Se. Ở cực nam Lào tại tỉnh Champasack, nó bao gồm cả khu vực Si Phan Don (bốn ngàn đảo) phía trên thác Khone gần biên giới Campuchia. Thác nước này dài 15 km, cao 18 m khá hùng vĩ và gần như không thể vượt qua đối với giao thông bằng đường thủy.

Tại Campuchia, con sông này có tên là sông Mékôngk (theo tiếng thiểu số gốc Lào ở đây) hay Tông-lê Thơm (sông lớn, theo tiếng Khmer). Tại khu vực tỉnh lỵ Stung Treng là nơi dòng Tonlé San đổ vào. Tonlé San là hợp lưu của các dòng Se Kong từ Nam Lào, và sông Sê San (Tonlé San) và sông Serepok (Tonlé Srepok) bắt nguồn từ Tây Nguyên ở Việt Nam chảy đến.

Vùng nước chảy xiết (ghềnh) Sambor phía trên Kratie là cản trở giao thông cuối cùng.

Ở phía trên Phnom Penh nó hợp lưu với Tonlé Sap, con sông nhánh chính của nó ở Campuchia. Vào mùa lũ, nước chảy ngược từ sông Mê Kông vào Tonlé Sap.

Bắt đầu từ Phnôm Pênh, nó chia thành hai nhánh: bên phải là sông Ba Thắc (sang Việt Nam gọi là Hậu Giang hay sông Hậu) và bên trái là Mê Kông (sang Việt Nam gọi là Tiền Giang hay sông Tiền), cả hai đều chảy vào khu vực đồng bằng châu thổ rộng lớn ở Nam Bộ Việt Nam, dài chừng 220–250 km mỗi sông. Tại Việt Nam, sông Mê Kông còn có tên gọi là sông Lớn, sông Cái.

Tập hợp của cả chín nhánh sông lớn tại Việt Nam được gọi chung là sông Cửu Long.

• Sông Mekong nhìn từ Nakhon Phanom (Thái Lan) sang Thakhek (Lào), 2010.
• Cảnh sông Mê Kông trước hoàng hôn tại biên giới Lào-Thái Lan.
• Thác Khone, Nam Lào.